凯时尊龙官网app凯时人生就是博尊龙凯时官方网站工业风扇ღ◈★◈。基孔肯雅病毒（chikungunya virusღ◈★◈，CHIKV）是由伊蚊传播的甲病毒ღ◈★◈。CHIKV感染可导致基孔肯雅热ღ◈★◈，近年来在全球范围内多次暴发ღ◈★◈，引发严重的公共卫生问题ღ◈★◈，目前尚无特异性抗病毒药物获批上市ღ◈★◈，临床治疗仍以对症和支持治疗为主ღ◈★◈。随着CHIKV传播范围的扩大和疾病负担的加重ღ◈★◈，开发有效的抗病毒药物成为迫切需求ღ◈★◈。此文综述了CHIKV的流行情况ღ◈★◈、基因组结构和功能以及近年来抗CHIKV药物ღ◈★◈，包括直接抗病毒药物ღ◈★◈、宿主靶向药物等的研究进展ღ◈★◈。此文还探讨了药物开发过程中面临的挑战ღ◈★◈，如发生耐药突变ღ◈★◈、药物安全性及临床转化等问题ღ◈★◈，并展望了未来研究方向ღ◈★◈，包括多靶点药物设计ღ◈★◈、联合用药策略以及计算机辅助药物设计与人工智能等ღ◈★◈。通过系统梳理现有研究成果ღ◈★◈，为抗CHIKV药物的进一步研发提供参考和启示ღ◈★◈。

　　基孔肯雅病毒（chikungunya virusღ◈★◈， CHIKV）属于披膜病毒科甲病毒属ღ◈★◈，是单股正链RNA病毒ღ◈★◈，主要通过伊蚊传播ღ◈★◈，人类感染后可导致基孔肯雅热（chikungunya feverღ◈★◈， CHIKF）ღ◈★◈。CHIKF临床分为急性期与慢性期ღ◈★◈：急性期持续3~10 d尊龙凯时人生就是搏ღ◈★◈，表现为突发高热（39 ℃）ღ◈★◈、斑丘疹ღ◈★◈、严重关节痛（累及腕关节ღ◈★◈、踝关节等）ღ◈★◈，伴淋巴细胞减少和血小板减少ღ◈★◈；慢性期则表现为持续性关节炎样症状ღ◈★◈，可持续数月至数年ღ◈★◈，甚至导致骨质破坏和功能障碍ღ◈★◈。尽管其致死率较低ღ◈★◈，但大部分患者的生活质量受到严重影响ღ◈★◈，并对家庭和社会带来沉重的经济负担ღ◈★◈。据统计尊龙凯时人生就是搏ღ◈★◈，目前其已在全球造成超500亿美元潜在经济损失ღ◈★◈，波及119个国家和地区ღ◈★◈。2024年7月ღ◈★◈，WHO将CHIKV列为优先关注的高风险病原体之一ღ◈★◈。目前尚无CHIKV特异性治疗药物获批上市ღ◈★◈，临床上仍以对症和支持治疗为主ღ◈★◈。尽管目前已有2款疫苗获美国FDA批准用于高危人群ღ◈★◈，但其安全性还需进一步评估ღ◈★◈，且在我国仍未上市尊龙凯时人生就是搏ღ◈★◈。研发安全有效的特异性抗CHIKV药物是当前的研究热点ღ◈★◈，也是迫切需要ღ◈★◈。本文重点介绍抗CHIKV药物的研发策略与候选药物ღ◈★◈，并总结药物研发面临的挑战ღ◈★◈，旨在为抗CHIKV药物的进一步研发提供参考和启示ღ◈★◈。

　　CHIKV于1952年在非洲坦桑尼亚被首次报道ღ◈★◈，根据系统发育分析ღ◈★◈，CHIKV可分为3个基因型ღ◈★◈，分别为西非型ღ◈★◈、亚洲型ღ◈★◈、东中南非型ღ◈★◈。其中ღ◈★◈，西非型主要在西非国家通过森林循环小规模流行ღ◈★◈，而东中南非型则通过城市循环中的白纹伊蚊和埃及伊蚊感染人类ღ◈★◈，反复传播到新的地区ღ◈★◈，并在亚洲进化为独立的亚洲型ღ◈★◈。值得注意的是ღ◈★◈，2004年底东中南非型CHIKV包膜糖蛋白（envelope glycoproteinღ◈★◈，E）1上的第226位氨基酸由丙氨酸突变为缬氨酸ღ◈★◈，使其在白纹伊蚊上的适应性增加近百倍ღ◈★◈，导致其传播范围大幅增加ღ◈★◈，成为了独立的印度洋分支亚型ღ◈★◈，并在肯尼亚暴发历史上最大的1次流行ღ◈★◈，从起源地非洲逐步扩大到印度洋ღ◈★◈、印度ღ◈★◈、东南亚和欧洲ღ◈★◈，导致了600多万人感染ღ◈★◈。目前ღ◈★◈，该病毒已在全球119个国家和地区形成传播风险ღ◈★◈，覆盖人口达28亿ღ◈★◈，其中东南亚ღ◈★◈、非洲及美洲地区负担最重ღ◈★◈，年均感染约3 530万例（95%置信区间ღ◈★◈：2 090万~5 650万）ღ◈★◈，导致1 770万有症状病例ღ◈★◈、84.8万例慢性关节痛及3 700例死亡ღ◈★◈。我国自2008年以来已有多个省市出现CHIKF输入性病例ღ◈★◈，并于2010年开始发生本土流行ღ◈★◈。由于我国人群普遍易感ღ◈★◈，免疫屏障不足ღ◈★◈，因此CHIKV暴发流行风险持续存在ღ◈★◈。2025年7月18日ღ◈★◈，广东省佛山市暴发了1起由输入性病例引起的本地疫情ღ◈★◈。截至7月26日ღ◈★◈，广东省累计报告4 824例CHIKF本地病例ღ◈★◈。

　　CHIKV为单股正链RNA病毒ღ◈★◈，直径约70 nmღ◈★◈，基因组全长约11.8 kbღ◈★◈，其中包含5′端的7-甲基鸟苷帽和3′端的多腺苷酸尾以及2个开放阅读框（open reading frameღ◈★◈， ORF）和3个非编码区（图1）ღ◈★◈。其中5′端ORF编码4种必需的非结构蛋白（nonstructural proteinღ◈★◈，nsP）——nsP1ღ◈★◈、nsP2ღ◈★◈、nsP3ღ◈★◈、nsP4福尔摩斯电影下载ღ◈★◈，共同构成病毒复制复合物（replicative complexღ◈★◈，RC）ღ◈★◈。nsP1具有甲基转移酶（methyltransferaseღ◈★◈，MTase）和鸟苷酸转移酶活性ღ◈★◈，负责病毒RNA的5端加帽ღ◈★◈，其C末端棕榈酰化锚定RC于细胞质膜ღ◈★◈，是病毒复制必需环节ღ◈★◈；nsP2作为多功能蛋白酶和解旋酶ღ◈★◈，在病毒复制中起核心作用ღ◈★◈；nsP3通过甲病毒独特结构域（alphavirus unique domainღ◈★◈，AUD）募集宿主因子ღ◈★◈，抑制宿主抗病毒应答ღ◈★◈；nsP4则作为RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymeraseღ◈★◈，RdRp）ღ◈★◈，催化合成子代基因组及亚基因组RNAღ◈★◈。3′端ORF编码5种病毒结构蛋白ღ◈★◈，包括核衣壳蛋白（nucleocapsid proteinღ◈★◈，C）ღ◈★◈、E1和 E2以及2个较小的辅肽E3和6Kღ◈★◈。其中C自催化切割后包裹基因组RNA形成核衣壳ღ◈★◈；6K作为离子通道参与病毒组装与释放ღ◈★◈；E1ღ◈★◈、E2和E3以异源三聚体嵌入病毒包膜内ღ◈★◈，在病毒入侵靶细胞过程中发挥着关键作用ღ◈★◈。这些蛋白的协同作用实现了CHIKV基因组复制ღ◈★◈、免疫逃逸及子代病毒粒子组装释放的全生命周期ღ◈★◈。

　　CHIKV感染细胞是高度有序的复杂过程ღ◈★◈，E2与宿主细胞表面受体结合后ღ◈★◈，募集网格蛋白向病毒结合处移动ღ◈★◈，从而诱导细胞以网格蛋白依赖途径内化病毒ღ◈★◈；随后ღ◈★◈，病毒在早期内体的低pH环境中发生构象变化ღ◈★◈，导致E1介导病毒包膜与内体膜融合ღ◈★◈，释放核衣壳至胞浆并解离出病毒RNA基因组ღ◈★◈，并在宿主细胞翻译合成非结构多蛋白前体P1234ღ◈★◈，该前体经病毒蛋白酶nsP2顺式切割产生P123与nsP4ღ◈★◈，二者形成早期RCღ◈★◈，以正链基因组RNA为模板合成负链RNAღ◈★◈。此后成熟的nsP1—4形成晚期RCღ◈★◈，转而从负链RNA合成全长正链基因组RNA及亚基因组26S RNAღ◈★◈。26S RNA编码结构多蛋白ღ◈★◈，最终通过出芽方式获得包膜并释放子代病毒颗粒ღ◈★◈，完成复制循环ღ◈★◈。

　　近年来ღ◈★◈，向CHIKV相关研究的投入不断增加福尔摩斯电影下载ღ◈★◈，已有多种策略ღ◈★◈，包括基于细胞模型的高通量筛选（high throughput screeningღ◈★◈，HTS）ღ◈★◈、基于病毒蛋白晶体结构的合理药物设计ღ◈★◈、同源建模以及计算机辅助药物设计（computer aided drug designღ◈★◈，CADD）应用于抗CHIKV药物研发ღ◈★◈。传统的基于细胞的HTS方法以病毒诱导的细胞病变效应减少为读数ღ◈★◈，来评估化合物的抗病毒活性ღ◈★◈，尤其适用于临床批准药物（如FDA批准的化合物库）的再利用研究ღ◈★◈。其核心优势在于显著缩短研发周期并降低开发成本ღ◈★◈。同时ღ◈★◈，该方法也存在简化生理环境和靶点模糊的局限性ღ◈★◈，其中最棘手的问题是筛选出的活性化合物在动物体内实验中经常难以复刻细胞模型上显著的抗病毒效果ღ◈★◈。值得关注的是ღ◈★◈，CADD的兴起极大地推动了CHIKV抑制剂的发现ღ◈★◈。该方法基于病毒蛋白结构进行虚拟筛选ღ◈★◈，并结合构效关系分析对先导化合物进行优化及衍生合成ღ◈★◈，继而在细胞水平验证其活性ღ◈★◈。CADD的应用受限于其靶向蛋白结构信息的匮乏福尔摩斯电影下载ღ◈★◈。CHIKV复制酶（如nsP）中ღ◈★◈，目前仅nsP2的N端（RNA解旋酶）与C端（蛋白酶）结构域以及nsP3的N端大结构域得到解析ღ◈★◈。相比之下ღ◈★◈，结构蛋白（如E和C）的已知结构为靶向药物设计提供了更多机会ღ◈★◈。迄今为止ღ◈★◈，多数研究通过计算机模拟ღ◈★◈、体外实验或两者结合策略筛选CHIKV抑制剂ღ◈★◈，这些化合物在体内的疗效大多尚未明确ღ◈★◈。虽有少数化合物（如靶向nsP1的8-溴尿苷ღ◈★◈、靶向nsP2的MBZM-N-IBTღ◈★◈、靶向nsP4的4′-氟尿苷等）在小鼠模型中展现出抗病毒活性ღ◈★◈，但靶向C的策略尚未建立体内有效性证据ღ◈★◈。

　　总之ღ◈★◈，尽管研究者对CHIKV的药物研发已付出巨大努力ღ◈★◈，但绝大多数先导分子仍有待进行系统的体内评价及临床试验验证ღ◈★◈。目前ღ◈★◈，抗CHIKV候选药物主要分为直接作用的抗病毒药物（direct-acting antiviral agentღ◈★◈，DAA）和宿主靶向治疗制剂（host-targeted agentღ◈★◈，HTA）ღ◈★◈。

　　2.1.1结构蛋白抑制剂CHIKV包膜表面由80个三聚体刺突组成ღ◈★◈，每个刺突由E1和E2形成的异二聚体构成ღ◈★◈。E2主要负责介导病毒与宿主细胞表面受体的结合ღ◈★◈，其胞质尾部直接与C相互作用ღ◈★◈。病毒进入细胞后ღ◈★◈，作为Ⅱ类融合蛋白的E1介导病毒包膜与宿主细胞内体膜之间的融合ღ◈★◈。E3对于E1-E2异二聚体在反面高尔基网中的正确折叠与组装至关重要ღ◈★◈，且可以非共价方式与E1-E2异二聚体结合ღ◈★◈。当成熟病毒粒子释放至胞外中性pH环境时ღ◈★◈，E3发生解离ღ◈★◈，使E1和E2之间的酸敏感界面暴露在外ღ◈★◈，并在内体酸性pH环境的触发下ღ◈★◈，诱导E1介导的病毒膜融合过程ღ◈★◈。CHIKV的C包含3个关键结构域ღ◈★◈：高碱性区域ღ◈★◈、病毒基因组 RNA 结合区以及丝氨酸蛋白酶结构域ღ◈★◈。此外ღ◈★◈，C含有1个疏水结构域ღ◈★◈，该结构域直接与病毒E2的C端尾部相互作用ღ◈★◈，这一相互作用对于促进病毒粒子组装以及CHIKV通过宿主细胞质膜出芽至关重要ღ◈★◈。目前已发现多种药物针对结构蛋白发挥抗CHIKV作用ღ◈★◈。

　　苏拉明是已获批用于治疗人类寄生虫感染的药物ღ◈★◈，该化合物被3项独立研究证实可在CHIKV进入细胞阶段发挥抑制作用ღ◈★◈。其作用机制可能涉及干扰CHIKV与宿主细胞的附着ღ◈★◈，阻碍病毒融合所必需的E1/E2异二聚体的构象变化等ღ◈★◈。研究者用C57BL/6小鼠模型进行动物研究ღ◈★◈，发现苏拉明可显著改善CHIKV不同临床分离株感染所诱导的足部肿胀ღ◈★◈、炎症反应及软骨损伤ღ◈★◈。

　　阿比朵尔是已在俄罗斯ღ◈★◈、中国等国家获批用于治疗流感的广谱抗病毒药物ღ◈★◈。研究表明ღ◈★◈，其可抑制CHIKV复制周期的早期阶段ღ◈★◈。这一作用机制的发现源于筛选获得的阿比朵尔耐药CHIKV变异株在E2中的G82R突变ღ◈★◈。

　　氯喹是古老的抗疟疾药物ღ◈★◈，同时表现出广泛的抗病毒活性ღ◈★◈，早在20世纪末就有多项关于氯喹抗CHIKV的研究福尔摩斯电影下载ღ◈★◈。1984年发表的1项小规模队列研究评估了氯喹对CHIKF的疗效ღ◈★◈，观察到患者症状缓解ღ◈★◈，这为探索其用于治疗CHIKV提供了初步依据 ღ◈★◈。遗憾的是ღ◈★◈，在2005—2006年留尼汪岛CHIKV流行期间进行的CuraChik试验与2006年印度CHIKV流行期间的1项临床试验中ღ◈★◈，氯喹的假定疗效被否定ღ◈★◈。总体而言ღ◈★◈，研究人员发现在细胞水平ღ◈★◈，在CHIKV感染后不同时间给予氯喹作用差异大ღ◈★◈：在感染早期阶段给药有效ღ◈★◈，其机制可能涉及干扰病毒-细胞表面相互作用并阻断内体酸化尊龙凯时人生就是搏ღ◈★◈，从而抑制病毒内化过程ღ◈★◈；而在感染后期给药则可能产生不同或不利效应ღ◈★◈。

　　姜黄素是姜黄提取物ღ◈★◈，常用于胃肠道疾病ღ◈★◈。有研究证实ღ◈★◈，其可通过抑制CHIKV在细胞表面的结合降低病毒颗粒感染性福尔摩斯电影下载ღ◈★◈。绿茶中含量最高的儿茶素类化合物——表没食子儿茶素没食子酸酯在体外研究中展示了对CHIKV的抗病毒活性ღ◈★◈，其抗病毒活性靶向CHIKV进入细胞阶段ღ◈★◈，可能与干扰CHIKV中E的功能有关ღ◈★◈。

　　已有研究证明ღ◈★◈，吡啶甲酸（picolinic acidღ◈★◈，PCA）在CHIKV细胞感染模型中具有抗CHIKV活性ღ◈★◈。PCA通过与CHIKV C的疏水口袋结合ღ◈★◈，抑制C与E2胞质结构域之间的相互作用ღ◈★◈。由于其发挥作用所需的浓度较高ღ◈★◈，因此临床应用潜力受限ღ◈★◈。此外ღ◈★◈，研究人员将PCA研究结果与其他衣壳蛋白酶抑制剂（如二噁烷和哌嗪）的研究相结合ღ◈★◈，通过计算机设计预测发现了多个具有潜力的候选分子ღ◈★◈：3-氨基苯甲酸乙酯ღ◈★◈、P1ღ◈★◈，P4-二（腺苷-5）四磷酸盐ღ◈★◈、乙酸依替巴肽和硫酸巴龙霉素ღ◈★◈。

　　核酸适配体是具有不同构象的单链寡核苷酸ღ◈★◈，可与具有相对较高形状互补性的目标结合ღ◈★◈。因其具有可化学合成ღ◈★◈、低抗原性ღ◈★◈、以及计算科学筛选的可用性等良好的特性ღ◈★◈，而被认为是有前途的药物模式ღ◈★◈。Goto等利用最新的病毒样颗粒指数富集配体系统进化平台技术ღ◈★◈，以靶向CHIKV为模型ღ◈★◈，鉴定出抗CHIKV适配体Aptღ◈★◈，并预测E2结构域A是其作用位点ღ◈★◈。

　　2.1.2nsP抑制剂nsP1是甲病毒复制的关键酶ღ◈★◈，兼具MTase和鸟苷酸转移酶活性ღ◈★◈，负责为病毒mRNA 5端加帽ღ◈★◈。此帽结构对病毒mRNA翻译和抵抗宿主核酸外切酶降解至关重要ღ◈★◈。同时ღ◈★◈，nsP1通过中部两亲性螺旋（残基245—264）及C端棕榈酰化位点介导RC锚定于富含胆固醇的膜微域ღ◈★◈。其酶活性对病毒复制不可或缺尊龙凯时人生就是搏ღ◈★◈，对其定点突变可致复制缺陷ღ◈★◈。近年来ღ◈★◈，nsP1因其独特的病毒mRNA加帽酶活性ღ◈★◈，成为开发高选择性抗CHIKV抑制剂的热门靶点ღ◈★◈。研究已鉴定出多个靶向nsP1的高效选择性抑制剂家族ღ◈★◈：MADTP系列（原型MADTP-314）ღ◈★◈：其耐药性由nsP1 N端单个突变P34S介导ღ◈★◈；CHVB系列（原型CHVB-032）ღ◈★◈：耐药性涉及nsP1 C端双突变S454G/W456Rღ◈★◈；FHA/FHNAღ◈★◈：耐药性由nsP1突变G230R和K299E赋予ღ◈★◈。值得注意的是ღ◈★◈，MADTP与CHVB系列存在交叉耐药现象（P34S突变体对CHVB耐药ღ◈★◈，S454G/W456R突变体对MADTP耐药）ღ◈★◈，提示二者可能靶向nsP1的相同功能域ღ◈★◈。此外ღ◈★◈，在间接影响病毒复制的宿主靶向药物也观察到nsP1相关的耐药性ღ◈★◈，如二氟甲基鸟氨酸通过耗竭宿主多胺发挥广谱抗病毒作用ღ◈★◈，CHIKV可通过nsP1双突变G230R/V326M获得耐药性ღ◈★◈。总之ღ◈★◈，大多数靶向nsP1的抑制剂需2个特定氨基酸突变组合才能产生显著耐药性ღ◈★◈，这一特性显著降低了治疗中产生耐药病毒株的风险ღ◈★◈，具有重要临床意义ღ◈★◈。由于对nsP1晶体结构的认知缺陷限制了对耐药突变分子机制和抑制剂作用模式的深入理解ღ◈★◈，因此对该领域的进一步研究将为开发基于nsP1的新型抗CHIKV药物奠定重要基础ღ◈★◈。

　　nsP2是在CHIKV感染中发挥多种功能的关键蛋白ღ◈★◈。其N端结构域具有核苷三磷酸酶ღ◈★◈、RNA解旋酶和RNA 5三磷酸酶活性ღ◈★◈，分别参与病毒复制中双链RNA的解离和5端帽结构形成前的去磷酸化尊龙凯时人生就是搏ღ◈★◈。C端结构域包含蛋白酶活性和S-腺苷甲硫氨酸依赖性RNA MTase样结构域ღ◈★◈。蛋白酶负责切割病毒非结构多蛋白前体（nsp123/nsp1234）ღ◈★◈，完成病毒复制过程ღ◈★◈。此外ღ◈★◈，甲病毒的nsP2可转运至宿主细胞核ღ◈★◈，通过诱导RNA聚合酶Ⅱ催化亚基RPB1的多泛素化ღ◈★◈，导致宿主转录关闭并抑制干扰素反应ღ◈★◈，其核定位及免疫抑制功能与C端S-腺苷甲硫氨酸MTase样结构域密切相关ღ◈★◈。鉴于其核心作用ღ◈★◈，nsP2（尤其是蛋白酶结构域）已成为抗病毒药物设计的重要靶标ღ◈★◈。经HTS发现的天然化合物ID1452-2可靶向CHIKV nsP2蛋白酶ღ◈★◈，在细胞水平呈现中等抗病毒活性（抑制中浓度为31 μmol/L）ღ◈★◈，作用具有浓度依赖性ღ◈★◈。近期还发现FDA已批准的抗高血压药替米沙坦和抗菌药物新生霉素在低浓度下可有效抑制nsP2蛋白酶活性ღ◈★◈，该策略通过挖掘已上市药物新功能ღ◈★◈，加速抗CHIKV药物研发ღ◈★◈。综上ღ◈★◈，nsP2通过多酶活性协调病毒复制ღ◈★◈、逃避宿主免疫监视并劫持宿主因子ღ◈★◈，是极具潜力的抗病毒靶点ღ◈★◈，其抑制剂的开发需紧密结合计算预测与实验验证ღ◈★◈，以提升效力与特异性ღ◈★◈。

　　nsP3在CHIKV复制中的确切功能尚未被完全阐明ღ◈★◈。其结构包含3个关键域ღ◈★◈：N端大结构域ღ◈★◈、AUD以及C端高变结构域ღ◈★◈。N端大结构域高度保守ღ◈★◈，通过结合RNA和腺苷二磷酸（adenosine diphosphateღ◈★◈，ADP）-核糖并发挥ADP-核糖水解酶活性调节病毒复制ღ◈★◈。此活性对病毒逃避宿主ADP核糖基化至关重要ღ◈★◈，其保守的ADP-核糖结合口袋是设计大结构域特异性抗病毒药物的理想靶点ღ◈★◈。CADD虽已从小片段化合物库中筛选出结合该口袋的小片段化合物ღ◈★◈，并经晶体浸泡和核磁共振验证ღ◈★◈，但因分子较小ღ◈★◈，无法在基于细胞模型的研究中用作抑制剂ღ◈★◈。当前研究者正利用计算机设计构建更大分子以提高抑制效能ღ◈★◈。近期有研究表明AUD可决定病毒宿主物种特异性ღ◈★◈，并在病毒基因组RNA转录和组装中起核心作用ღ◈★◈。AUD突变会损害CHIKV亚基因组RNA合成ღ◈★◈、RNA结合活性及nsP3亚细胞定位ღ◈★◈，进而抑制病毒复制ღ◈★◈，凸显其作为抗病毒靶点的价值ღ◈★◈。nsP3（包括AUD）还被报道通过与多种宿主因子（如鞘氨醇激酶2ღ◈★◈、热休克蛋白90ღ◈★◈、PI3K-Akt-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路组分）相互作用促进病毒复制尊龙凯时人生就是搏ღ◈★◈，可靶向这些互作过程进行抗病毒干预ღ◈★◈。C端高变结构域主要通过与宿主蛋白G3BP1相互作用ღ◈★◈，干扰应激颗粒形成ღ◈★◈，从而促进病毒复制ღ◈★◈。尽管nsP3各结构域在CHIKV复制周期中扮演关键角色ღ◈★◈，并与多种宿主因子存在重要互作ღ◈★◈，提供了丰富的潜在抗病毒靶点ღ◈★◈，但迄今针对nsP3开发抗病毒药物的研究仍非常有限ღ◈★◈。基于结构（尤其是大结构域ADP-核糖结合口袋和AUD）的合理药物设计是极具前景的研究方向ღ◈★◈。

　　nsP4是CHIKV最保守的病毒蛋白ღ◈★◈，其作为RdRpღ◈★◈，负责基因组负链复制和26S 向导RNA转录ღ◈★◈。早期ღ◈★◈，它与P123形成RC合成负链模板ღ◈★◈；多蛋白加工后ღ◈★◈，与nsP1—4组成晚期RC合成基因组和向导RNAღ◈★◈。nsP4还具有末端腺苷酸转移酶（terminal adenylyl transferaseღ◈★◈，TATase）活性ღ◈★◈，为基因组添加多腺苷酸尾ღ◈★◈，其对催化核心GDD基序中2个天冬氨酸对TATase活性至关重要ღ◈★◈。由于其独特的结构ღ◈★◈，RNA病毒的RdRp是药物开发的重要靶点ღ◈★◈，且大多数靶向nsP4的化合物均属于核苷类似物ღ◈★◈。如索非布韦作为尿苷类似物前药ღ◈★◈，经代谢活化形成三磷酸索磷布韦后ღ◈★◈，通过靶向CHIKV nsP4（分子对接预测）抑制病毒复制ღ◈★◈，在体外细胞模型及小鼠体内均可显著降低病毒载量并缓解关节炎症ღ◈★◈。法匹拉韦（T-705）为广谱核苷类似物ღ◈★◈，也可有效抑制CHIKV感染福尔摩斯电影下载ღ◈★◈。在AG129小鼠模型中ღ◈★◈，法匹拉韦可显著降低脑部病毒载量并预防神经病变ღ◈★◈；在C57BL/6J小鼠的慢性感染期给予则无效ღ◈★◈，提示慢性感染中可能存在缺陷型病毒RNAღ◈★◈。而利巴韦林则通过多机制抑制CHIKVღ◈★◈，包括靶向RdRpღ◈★◈。有研究表明ღ◈★◈，利巴韦林和多西环素联合使用可有效抑制 CHIKV 复制并减弱病毒在小鼠体内的感染性ღ◈★◈，仍需进一步的实验和临床研究来探讨它们在CHIKV临床干预中的潜在应用ღ◈★◈。综上所述ღ◈★◈，nsP4作为CHIKV最保守的病毒RdRp和TATase双功能酶ღ◈★◈，是广谱核苷类似物的有效靶点ღ◈★◈，同时其催化核心易受慢性感染中缺陷型病毒基因组干扰ღ◈★◈，且药物代谢活化效率与组织靶向性仍需优化以突破临床转化瓶颈ღ◈★◈。

　　鉴于病毒快速进化导致单一抗病毒疗法易引发耐药突变ღ◈★◈，开发靶向宿主因子的广谱抗病毒策略具有重要科学意义ღ◈★◈。HTA针对CHIKV治疗的优势在于其广谱抗病毒活性及低耐药风险ღ◈★◈，通过干预宿主细胞因子或免疫代谢通路阻断病毒感染与病理损伤ღ◈★◈，同时规避病毒高频突变导致的逃逸ღ◈★◈。HTA也存在一定局限性ღ◈★◈：靶向宿主关键蛋白（如基质重塑相关蛋白8受体）可能干扰生理功能（如组织重塑）ღ◈★◈，诱发脱靶毒性ღ◈★◈；免疫代谢调控（如抑制细胞因子风暴）存在个体差异ღ◈★◈，易受宿主遗传背景影响ღ◈★◈；且多数策略仍限于体外验证ღ◈★◈，缺乏临床转化数据ღ◈★◈；此外ღ◈★◈，HTA对病毒直接杀伤效力较弱ღ◈★◈，需联合直接抗病毒药物以提升疗效ღ◈★◈。

　　哈木薯碱及其类似物（高三尖杉酯碱ღ◈★◈、脱氧三尖杉酯碱）通过抑制线αღ◈★◈，阻断CHIKV ns翻译ღ◈★◈，进而抑制病毒RNA合成与结构蛋白表达ღ◈★◈，该机制亦见于其对抗EB病毒与流感病毒的广谱活性ღ◈★◈，且尚未见病毒耐药性报道ღ◈★◈，其临床应用仍需评估潜在脱靶效应及亚型特异性限制ღ◈★◈。Karlas等利用系统筛选策略进一步揭示了关键宿主靶点ღ◈★◈：采用全基因组干扰小RNA功能丧失筛选在HEK-293细胞中鉴定出156个促进CHIKV复制的前病毒因子及41个抗病毒宿主基因ღ◈★◈，据此通过药物重定位数据库锁定20种共6类靶向通路（液泡型H⁺-腺苷三磷酸酶ღ◈★◈、Cdc2样激酶ღ◈★◈、血管内皮生长因子4受体ღ◈★◈、钙调蛋白信号ღ◈★◈、脂肪酸合成ღ◈★◈、赖氨酸乙酰转移酶5）的小分子抑制剂ღ◈★◈。其中ღ◈★◈，脂肪酸合成抑制剂TOFA（靶向乙酰辅酶A羧化酶）与钙调蛋白抑制剂匹莫齐特联用ღ◈★◈，在小鼠模型中可显著协同抑制CHIKV复制并减轻关节肿胀ღ◈★◈。脂代谢通路中的胆固醇与鞘磷脂对于CHIKV感染尤其关键ღ◈★◈，用于维持CHIKV膜融合所需宿主膜微域结构ღ◈★◈，其合成酶如脂肪酸合酶和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1的抑制剂（奥利司他ღ◈★◈、浅蓝菌素ღ◈★◈、CAY10566）可有效抑制CHIKV复制ღ◈★◈。此外ღ◈★◈，胆固醇转运抑制剂丙咪嗪及U18666A亦可阻断CHIKV的膜融合和复制过程ღ◈★◈。综上ღ◈★◈，宿主靶向治疗与多靶点药物联用为应对病毒耐药性提供了兼具广谱性与可持续性的抗病毒新范式ღ◈★◈。

　　近年来ღ◈★◈，CHIKV的传播范围不断扩大ღ◈★◈，其相关的严重并发症也引起广泛关注ღ◈★◈，给人类生命健康造成严重影响ღ◈★◈，并带来巨大的经济损失ღ◈★◈。WHO于2024年将其列为需优先关注的高风险病原体之一ღ◈★◈。目前ღ◈★◈，仍无获批上市的抗病毒药物ღ◈★◈，仅可通过非甾体类抗炎药物来缓解基孔肯雅热患者的症状尊龙凯时人生就是搏ღ◈★◈。虽然抗CHIKV药物研究的报道数不胜数ღ◈★◈，许多DAA和HTA在体外和动物模型中展现出良好的抗病毒活性ღ◈★◈，部分候选药物已进入早期临床试验阶段ღ◈★◈。然而ღ◈★◈，这些药物均未实现临床转化ღ◈★◈，药物开发仍面临多重挑战ღ◈★◈，包括病毒耐药性的潜在风险ღ◈★◈、急慢性阶段干预时机选择ღ◈★◈、临床转化瓶颈等ღ◈★◈。

　　理论上ღ◈★◈，病毒复制周期中所有关键因素（包括病毒蛋白与必需宿主因子）均可作为抗病毒靶点ღ◈★◈。而靶向保守的病毒相关宿主因子虽也可产生广谱抗病毒活性ღ◈★◈，但亦可能伴随脱靶风险ღ◈★◈。采用不同作用机制的抗病毒药物联合治疗策略既可通过协同效应降低有效浓度从而减少不良反应ღ◈★◈，也有助于延缓耐药性的产生ღ◈★◈。抗病毒药物的最佳干预时机是感染急性期ღ◈★◈，此时用药可最大限度降低病毒载量ღ◈★◈，减少慢性病变风险ღ◈★◈。而针对患者组织的临床研究证实ღ◈★◈，关节组织中残留的病毒组分（RNA/蛋白质）才是引发免疫病理反应的主因ღ◈★◈。在慢性期开展抗病毒治疗ღ◈★◈，完整长度的病毒RNA已基本消失ღ◈★◈，针对病毒复制相关功能与宿主通路的效果有限ღ◈★◈。这强调需要全面把握急慢性疾病过程中病毒与宿主的相互作用机制ღ◈★◈，在急慢性阶段选择合适的干预时机和方法ღ◈★◈。

　　临床转化瓶颈可能与动物模型与临床试验的局限性有关ღ◈★◈。现有CHIKV研究主要依赖小鼠模型ღ◈★◈，可分为致死性模型和关节炎模型ღ◈★◈。虽然致死性模型能提供更严格的抗病毒评估条件ღ◈★◈，但关节炎模型更具临床参考价值ღ◈★◈。二者在评估疗效时均有一定局限性ღ◈★◈，如关节炎模型无法完全模拟人类关节结构ღ◈★◈、力学负荷以及免疫应答ღ◈★◈，难以复现人类感染的自然病程ღ◈★◈；而致死性模型的局限性在于人类多器官感染和神经系统损伤的病例稀缺ღ◈★◈。截至目前ღ◈★◈，极少数进入临床试验的抗病毒药物（如氯喹等）均未发现有显著疗效ღ◈★◈。

　　传统的药物设计耗时长ღ◈★◈、费用高ღ◈★◈，CADD和人工智能药物设计可通过最小化时间和经济成本来提高药物研发的效率ღ◈★◈，目前已成为现代药物发现的基石ღ◈★◈。这两种方法可以使用结构和配体方法预测药物分子活性起效结构以及与靶标的相互作用关系ღ◈★◈。在不断增加的数据可用性和持续的模型优化推动下ღ◈★◈，人工智能药物设计在过去10年中蓬勃发展ღ◈★◈。该项技术在蛋白质折叠ღ◈★◈、性质预测和分子生成方面展示了前所未有的优势ღ◈★◈，还可以促进目标识别ღ◈★◈、HTS和合成路线预测ღ◈★◈。尽管在新型冠状病毒的治疗方案中ღ◈★◈，通过该方法发现了一大类高效抗病毒药物分子ღ◈★◈，为治疗新型冠状病毒感染提供了新思路ღ◈★◈，但其在CHIKV抗病毒药物研究中的应用仍需进一步探索ღ◈★◈。

　　从全球公共卫生角度来看ღ◈★◈，CHIKV流行区域分布广泛ღ◈★◈，单一国家的努力难以全面遏制疫情ღ◈★◈。建立跨国研发联盟ღ◈★◈、共享筛选平台与临床数据对加速安全有效药物问世至关重要ღ◈★◈。未来福尔摩斯电影下载ღ◈★◈，需进一步深化病毒-宿主互作机制研究ღ◈★◈，同步优化动物模型临床相关性ღ◈★◈，推动天然产物资源利用与抑制剂急慢性双阶段疗效评价体系构建ღ◈★◈。这将为抗CHIKV靶点鉴定ღ◈★◈、高效分子开发福尔摩斯电影下载ღ◈★◈、药物临床应用研究等提供重要助力ღ◈★◈。

　　海军军医大学海军医学系生物医学防护教研室ღ◈★◈，生物安全防御教育部重点实验室ღ◈★◈，上海市医学生物防护重点实验室ღ◈★◈，上海 200433

　　引用本文ღ◈★◈：余晨阳, 宁欣航, 吴兵安, 等. 抗基孔肯雅病毒药物研究现状与未来方向 [J]. 国际生物制品学杂志, 2025, 48(5): 361-369.